成瘾者随着停药戒断时间的延长对成瘾性药物的渴求并减退，反而会增强，这是药物成瘾复发的重要原因。这一现象背后的神经机制是重要脑科学问题。复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室刘星教授课题组，发现在接触可卡因时激活的脑伏隔核神经元集群在停药戒断后发生基因转录改变和内在兴奋性升高，从而在用药环境线索诱导下非常容易被激活而导致对药物的渴求和再次用药。这一研究揭示了药物成瘾停药后易复发的神经机制，研究结果近日发表在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）杂志上。

该研究采用可卡因自给药模型，运用即早基因激活的神经元集群标记技术选择性标记可卡因自给药激活的伏隔核脑区神经元（可卡因记忆痕迹神经元）集群。研究发现，在可卡因停药戒断30天后，被给药环境线索再次激活的伏隔核可卡因记忆痕迹神经元的数量增多。选择性抑制可卡因记忆痕迹神经元集群的活性能抑制停药戒断后对可卡因渴求的不断增强。在停药后，伏隔核可卡因神经元集群的内在兴奋性随戒断时间而不断升高，并和可卡因渴求程度呈正相关。进一步研究发现，长期停药后伏隔核可卡因痕迹神经元内多种基因的转录水平发生改变，其中内向整流型钾离子通道Kcnj2表达下调，Kir2.1电流下降，是神经元内在兴奋性不断增强的主要原因。在伏隔核痕迹神经元集群内过表达Kcnj2能降低其内在兴奋性，并抑制长期停药后环境线索诱导的药物渴求增强。该研究揭示了戒断后药物渴求长期存在的细胞基础和药物成瘾复发的机理，为干预成瘾复发提供了分子和细胞靶点。

 图注：长期停药后伏隔核可卡因痕迹神经元集群中Kir2.1表达下调导致其内在兴奋性增强

 基础医学院博士研究生何观虹、槐子晴和脑科学前沿科学中心江长优青年副研究员为本文的共同第一作者，刘星教授和马兰院士为共同通讯作者。该研究得到科技创新2030“脑科学与类脑研究” 和国家自然科学基金等项目的支持。

 文章信息及链接：He G, Huai Z, Jiang C, Huang B, Tian Z, Le Q, Fan G, Li H, Wang F, Ma L, Liu X. Persistent increase of accumbens cocaine ensemble excitability induced by IRK downregulation after withdrawal mediates the incubation of cocaine craving. Mol Psychiatry. 2023 Jan; 28(1):448-462.