近日，生物医学领域著名期刊Genome Biology（JCR 1 区，影响因子10.8）在线发表了本室李华伟教授，舒易来研究员、副主任医师团队题为“Prevention of acquired sensorineural hearing loss in mice by in vivo Htra2 gene editing”（Htra2基因编辑预防获得性感音神经性聋）的论著。

       该研究以Htra2基因为靶点，构建了两种敲除Htra2基因的CRISPR/Cas9基因编辑系统（SpCas9和SaCas9系统），然后利用新型腺相关病毒（AAV）Anc80L65将其运载至小鼠动物模型内耳，实现了活体对Htra2基因的编辑，明显提升了氨基糖甙类抗生素暴露后小鼠耳蜗毛细胞的存活，并显著改善了听觉功能。这是国际上首个利用CRISPR/Cas9基因编辑技术防治获得性非遗传性感音神经性聋成功的研究，为感音神经性聋防治的重要进展。

       全球超过13亿人患有后天性听力下降，其中感音神经性聋最多见，致聋原因主要包括耳毒性药物、噪音、衰老、遗传、感染等因素，目前尚无可治疗的药物（突发性耳聋除外）。氨基糖甙类抗生素（aminoglycosides，AGs）所致耳毒性聋是获得性感音神经性聋的主要类型之一。对于需要多疗程静脉使用AGs的病人（例如，结核病和囊性纤维化病患者），AGs耳毒性的致病率甚至超过50%，但临床上缺乏有效的防治对策。CRISPR/Cas9基因编辑于2020年获得诺贝尔化学奖，可以对目标基因进行精确编辑。Htra2基因编码的线粒体丝氨酸蛋白酶Omi/HtrA2，可与X连锁凋亡抑制蛋白结合发挥促进细胞凋亡的作用。课题组前期的研究中发现Htra2基因在新霉素损伤后的耳蜗中表达水平明显上升，可能参与了毛细胞凋亡的过程，导致了耳毒性聋。

       研究团队经过不懈努力，以CRISPR/Cas9基因编辑靶向编辑Htra2基因，在小鼠体内新霉素损伤模型中证实，无论是SpCas9还是SaCas9系统，通过敲除Htra2基因，均能有效预防氨基糖甙类抗生素所致耳毒性聋，观察到新霉素损伤后8周，其听力保护作用仍然持续。研究团队同时进行了AAV–CRISPR/SpCas9及SaCas9体系的安全性评估，在研究观察期内，未发现明显的脱靶情况，且对野生型小鼠的听力没有影响，说明该治疗体系是安全的。

       本研究由李华伟教授和舒易来研究员、副主任医师共同指导完成，顾晰博士后、王大奇博士后和徐值姣助理实验师为论文的共同第一作者。该研究创新性地以CRISPR/Cas9基因编辑预防新霉素的耳毒性聋，证明了Htra2基因是预防氨基糖甙类抗生素耳毒性的潜在靶点，为获得性感音神经性聋的临床干预转化提供了可靠的科学理论依据。