在面对充满挑战的环境时，个体可能会不断尝试以达到预期的结果，甚至可能每次都更加努力。但多次尝试后的反复失败往往会使个体放弃、退出和/或终止不成功的行为。在面对长期挑战的经历中，哺乳动物的大脑如何做出从行动到不行动的决定，是一个长期未解决的问题。对这一方面的研究往往因为缺乏合适的动物模型而无法成功。

2023年6月23日，复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室那德课题组与顾宇课题组合作，在Neuron上在线发表了题为A neural circuit for regulating a behavioral switch in response to prolonged uncontrollability in mice的研究成果。该研究使用了两种新的行为模型，通过环路示踪、光纤成像、微透析、微型双光子显微镜以及多通道电极/光电极在体记录等技术，发现了调控长期不可控环境下行为转换的神经环路、递质和受体（图1）。

图1. 该研究的总结性图表介绍

这项研究建立了两个与放弃、退出和/或终止不成功行为有关的新的小鼠模型，小鼠长期暴露在具有不可控结果的环境中，其行为会从行动到不行动逐渐转变（图2）。作者还证实，这种行为转变不是由疼痛脱敏、肌肉疲劳、快感缺乏或习得性无助引起的。

图2. 长期暴露于不可控制的环境，如不可避免的不连续电击（左）或不可避免的不连续游泳（右），会导致行为从行动到不行动的转变。

通过对这些模型的研究表明，大脑中的去甲肾上腺素能神经元活动反映了不可控的信号，但并不调节行为的转变。与此同时，参与根据结果/风险/惩罚进行适应性决策的脑区——眶额叶皮层中去甲肾上腺素的释放和/或浓度调节了行为转变（图3）。

图3. 暴露于不可控的经历中去甲肾上腺素能神经元活动保持持续增加（左）。在眶额叶皮层中去甲肾上腺素的浓度和/或释放在从行动到行动的行为转变中下降（右）。

此外，该研究表明，眶额叶皮层中的抑制性神经元，而不是兴奋性神经元或星形胶质细胞，是行为转变的主要调节者（图4）。

图4. 眶额叶皮层中抑制性神经元的激活/抑制分别促进了两种模型中的行动/不行动，从行动到不行动的行为转变与抑制性神经元活动的减少有关。

最后，该研究表明，不可控制的经历降低了眶额叶皮层中α1肾上腺素受体的表达，去甲肾上腺素通过α1a受体调节行为转变以及抑制性神经元的活动（图5）。

图5. 不可控制的经历降低了眶额叶皮层中α1肾上腺素受体的表达，下调抑制性神经元中的α1a受体可抑制行为转变。

因此，投射到眶额叶皮层内GABA能神经元的去甲肾上腺素能神经元是应对长期的不可控环境而转换行为的适应性决策的关键调节器。在眶额叶皮层中减少去甲肾上腺素和下调α1受体，会导致驱动行动所需的抑制性神经元的数量和活动的减少，从而使行为模式转变为无行动（图1）。

该研究成功开发并验证了两个新的实验小鼠模型，与情绪和精神疾病领域已知的其他模型的相关内表型均相同。这些发现深入探究了在面对反复失败时做出放弃、退出或转换行为的适应性决策的机制。新的行为范式提供了可操作的模型，有助于扩大领域内未来对更广阔范围的消极情绪的研究。

复旦大学脑科学研究院博士后李超群和博士研究生孙田平、张译木是论文的共同第一作者。复旦大学脑科学研究院那德研究员和顾宇研究员是该论文的共同通讯作者。清华大学罗敏敏教授、上海交通大学仇子龙教授、复旦大学何苗教授、张嘉漪教授和肖雷教授为本研究提供了多种的Cre小鼠和AAV病毒。北京大学饶毅教授为本研究提供了TPH2+/-小鼠。该工作得到了中国国家自然科学基金、国家创新人才博士后计划、上海市科技重大专项、张江实验室和上海脑科学与类脑技术中心的支持。