慢性疼痛不仅带来持续的身体不适，还常伴随着抑郁、记忆力下降和睡眠障碍等一系列心理和认知问题，极大地影响了患者的生活质量。特别是，与疼痛相关的睡眠障碍尤为普遍，据报告，67%-88%的慢性疼痛患者遭受睡眠障碍的困扰。尽管疼痛性失眠危害很大，但由慢性疼痛导致睡眠障碍的机制仍有待阐明。
近日，黄志力/曲卫敏团队联合上海交通大学松江研究院李亚东课题组，在解析慢性疼痛睡眠障碍的核心机制上取得新进展，相关研究成果于2月14日以“Anterior cingulate cortex projections to the dorsal medial striatum underlie insomnia associated with chronic pain”为题，发表于神经科学顶级期刊《神经元》（Neuron）杂志。
前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC）是公认的痛感觉和痛情绪调控的核心脑区之一。ACC内的锥体神经元（pyramidal neurons, PNs）已被证明可控制慢性疼痛，但ACC并未被视为睡眠觉醒的调控脑区。黄志力团队前期工作表明，ACC主要的输出核团之一背内侧纹状体（dorsal medial striatum, DMS）在睡眠觉醒调控中发挥重要作用（eLife 2017; Current Biology 2021），因此，研究人员提出假说：ACC-DMS神经环路可能是调控疼痛性失眠的关键结构。
研究人员首先揭示了ACC PNs活性在疼痛性失眠中的变化。利用在体单光子钙成像技术，研究人员发现，部分坐骨神经结扎（partial sciatic nerve ligation, PSNL）致慢性疼痛模型小鼠的ACC PNs在静息期的失眠阶段钙信号活动显著增加。与非疼痛小鼠相比，疼痛模型小鼠在非活跃期的失眠阶段，大约有62%的ACC PNs表现出钙信号活动增加，而在活跃期只有大约21%的ACC PNs显示出这种变化。这一结果表明，在慢性疼痛导致的失眠阶段，ACC PNs被激活。
为证明ACC PNs在慢性疼痛性失眠中的必要性，研究人员对ACC PNs进行了特异性毁损。与对照小鼠相比，毁损ACC PNs的PSNL小鼠机械痛阈值有所提高，但未能恢复至正常水平。令人意外的是，毁损ACC PNs后，慢性疼痛不再引起失眠，表明 ACC PNs在疼痛性失眠中不可或缺。
ACC PNs的过度激活将如何调控疼痛性失眠？研究人员对ACC-DMS通路的作用进行了解析。通过光遗传学激活ACC-DMS投射，非疼痛小鼠觉醒量显著增加。与此相反，通过化学遗传学抑制投射DMS的ACC PNs神经元，疼痛性失眠显著减少，表明ACC-DMS通路在疼痛性失眠中发挥关键作用。
DMS中存在两种不同类型的中型多棘突神经元（medium spiny neurons, MSNs）：多巴胺D1受体（D1R）-MSNs和D2受体（D2R）-MSNs。研究人员进一步通过电生理记录，对比分析了这两种神经元在慢性疼痛小鼠中的活动度和突触可塑性的变化。与对照组相比，慢性疼痛显著增加了D1R-MSNs的兴奋性突触后电流（sEPSCs）和微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）的频率和振幅，而对D2R-MSNs无明显影响，表明慢性疼痛可特异性增强D1R-MSNs的突触前兴奋性输入和突触后AMPA受体（AMPARs）功能。与此同时，在慢性疼痛小鼠DMS中，通过电刺激ACC诱发的突触后AMPARs电流的长时程增强（long-term potentiation, LTP），在D1R-MSNs中明显增加，在D2R-MSNs中则出现降低；而成对脉冲比（paired-pulse ratio, PPR）在D1R-MSNs中明显降低，在D2R-MSNs中则出现增加，表明从ACC输入到D1R-MSNs的释放概率增加。这些结果证实了慢性疼痛能够诱导ACC-DMS通路中D1R-MSNs的突触可塑性变化。而通过化学遗传学选择性地抑制DMS中D1R-MSNs，则能显著降低疼痛性失眠。
作为基底神经节的关键输入结构，前扣带回皮层在调节慢性痛引起的失眠中扮演着重要角色。慢性痛通过激活前扣带回皮层锥体神经元，增加背内侧纹状体D1受体阳性神经元的兴奋性和突触可塑性，从而增加觉醒，减少睡眠（附图）。该发现丰富和发展了睡眠觉醒调控理论，进一步阐明基底神经节环路在调控生理睡眠觉醒和病理性失眠中的重要作用，为临床干预慢性疼痛引发的失眠症提供了新方向。
附图：ACC-DMS环路调控疼痛性失眠。慢性痛激活前扣带回皮层锥体神经元（ACC PNs），增加背内侧纹状体D1受体阳性神经元活性和突触可塑性，增加觉醒，减少睡眠。
复旦大学黄志力，曲卫敏、复旦大学附属中山医院呼吸科刘子龙和上海交通大学医学院松江研究院研究员李亚东为论文共同通讯作者，复旦大学为论文第一作者单位。上海交通大学医学院松江研究院研究员李亚东、上海市第九人民医院麻醉科副研究员罗艳佳和上海交通大学医学院松江研究院博士生苏伟坤为论文共同第一作者。该研究得到筑波大学Michael Lazarus、UCSF Andrew Crowther、以及复旦大学睡眠课题组葛晶、陈泽卡和王露等人的大力支持。本研究受到国家科技创新-2030中国脑计划重大项目、国家自然科学基金和上海交大2030创新计划等项目支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.01.014