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黄志力课题组发现觉醒新核团下丘脑室旁核调控觉醒和嗜睡
发布时间:2021-12-01        浏览次数:12

       发作性睡病和睡眠呼吸暂停综合征都表现出白天过度困倦或嗜睡,严重影响患者的认知功能、思维能力和记忆力,降低工作效率和生活质量,甚至产生重大事故。临床上很多嗜睡患者病因不明,治疗缺乏有效手段。吉林大学王赞教授团队发现三例重度嗜睡患者(每日睡眠量超过20小时)的下丘脑室旁核(paraventricular hypothalamic nucleus, PVH)功能受损。据此临床观察,黄志力课题组提出PVH可能是调控觉醒的关键核团。

       近日,黄志力课题组陈长瑞等研究发现,PVH对启动和维持生理性觉醒具有重要作用,功能异常导致觉醒障碍。相关研究成果以《下丘脑室旁核功能障碍导致小鼠过多睡眠》(Dysfunctions of the paraventricular hypothalamic nucleus induce hypersomnia in mice)为题,在线发表于国际期刊《eLife》。

       位于下丘脑第三脑室两侧的PVH是重要的神经内分泌核团,主要由谷氨酸能神经元构成,分泌催产素(oxytocin,OT)、促肾上腺激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)、强啡肽原(prodynorphin, PDYN)等神经激素或调质2。

       研究团队采用转基因小鼠,结合在体光纤钙信号记录和高度自动化睡眠觉醒解析系统等方法,发现小鼠从睡眠向觉醒转换时,PVH谷氨酸能神经元的兴奋性突然增高,且觉醒期间持续维持高水平活动。在小鼠非活动期,化学遗传学方法特异性激活PVH谷氨酸能神经元,可引起长达9小时的持续觉醒;光遗传学方法瞬间激活该类神经元,可引发睡眠向觉醒的快速转换。相反,在小鼠活动期,特异性抑制或损毁PVH谷氨酸能神经元,可显著增加睡眠时间超过2 小时。迄今为止,虽有众多促觉醒核团被发现,但鲜有促觉醒核团损毁后能够导致重度嗜睡。

       研究团队利用光遗传学等技术,进一步发现PVH的谷氨酸能神经元与臂旁核(parabrachial nucleus, PB)和外侧隔核(ventral lateral septum, LSv)存在功能性连接,激活PVH→PB/LSv通路能诱导睡眠向觉醒的转换。由于谷氨酸神经元与多种肽类等神经元存在共标,研究人员探究了PVH中CRH+,PDYN+和OT+神经元在睡眠觉醒调控中的作用,化学遗传学激活促肾上腺激素释放激素(CRH+)神经元可增加3小时觉醒,激活强啡肽原(PDYN+)或催产素(OT+)神经元增加1小时觉醒。这些结果揭示,PVH是调控觉醒起始和维持的关键核团,PVH功能紊乱会导致严重嗜睡。该研究为探究临床嗜睡症患者的病理生理机制提供了新方向。

       eLife主编评价:该工作展示了下丘脑室旁核-臂旁核投射在调节觉醒中的新作用,相信eLife的读者将会很感兴趣。该研究拓展了睡眠和下丘脑领域的研究理论。

       黄志力教授、曲卫敏教授和陈长瑞副教授为本文共同通讯作者,陈长瑞副教授和研究生仲昱衡、姜姗、徐薇为论文共同第一作者。此外,吉林大学王赞教授、复旦大学脑科学研究院肖雷研究员也做出了重要贡献。该研究受国家自然科学基金面上,重点和重点国际合作项目、科技部重点研发计划等基金支持。

(供稿人:徐昕红)

论文信息:Chen CR*, Zhong YH, Jiang S, Xu W, Wang Z, Xiao L, Qu WM, Huang ZL*. Dysfunctions of the paraventricular hypothalamic nucleus induce hypersomnia in mice. eLife, 2021 Nov 17;10:e69909. doi: 10.7554/eLife.69909.

论文链接:https://elifesciences.org/articles/69909

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