哺乳动物的基因组中，约40-50%的区域是由DNA重复序列构成的转座元件。部分转座元件具有转录调控活性，在神经发育中发挥重要作用。作为转座元件的一大类，短散在核元件（short interspersed nuclear elements, SINEs）包含锌指蛋白CTCF的结合位点，参与调控染色质空间构象。然而，SINEs在神经发育过程中的作用及其调控机制尚不明确。

2024年7月3日，脑功能与脑疾病全国重点实验室燕课题组与刘赟课题组，在《基因组生物学》（Genome Biology）杂志上发表题为“SETDB1 regulates short interspersed nuclear elements and chromatin loop organization in mouse neural precursor cells（SETDB1调控神经前体细胞中短散在核元件和染色质环构象）”的研究论文，揭示了小鼠神经前体细胞（NPCs）中组蛋白甲基转移酶SETDB1调控SINEs活性和染色质环构象的表观遗传分子机制，及其在NPCs增殖中的作用。

该研究利用ATAC-seq、ChIP-seq、WGBS、Hi-C和RNA-seq等多组学技术，对小鼠NPCs的表观基因组和转录组进行了全方位、多层次的解析。研究结果表明，在NPCs中SETDB1介导的组蛋白H3K9me3修饰，与DNA甲基化发挥协同作用，抑制特定类群SINEs位点的染色质活性。SETDB1敲除后，这群SINEs位点处染色质开放性增加，CTCF与这些位点结合，介导染色质环的重分布。其中，新生成的染色质环参与调控有丝分裂功能通路中的基因表达，从而影响了NPCs的细胞周期和增殖。这一研究揭示了发育脑中SETDB1调控SINEs元件和三维染色质构象的分子机制，并为转座元件参与神经发育提供新的理论依据。

 图：SETDB1调控NPCs中SINEs活性和染色质环构象的分子机制

复旦大学脑科学研究院博士生孙戴静、朱月妍和博士后彭文竹为本研究的共同第一作者，江燕研究员和刘赟课题组博士后蒙伟达为共同通讯作者。其他共同作者包括：郑胜辉、翁洁、董书龙、李嘉琪、陈颀、葛传慧、廖立勇、董宇昊和刘赟研究员。该研究得到了科技创新2030重大项目和国家自然科学基金的支持。

论文地址：https://doi.org/10.1186/s13059-024-03327-2